免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的临床应用日渐普遍，人们对于其常见的免疫相关性肺炎、甲状腺功能异常等警惕及治疗意识很强，但对于少见且难治的心脏毒性经验甚少，今天我们一起来认识一下这个发生率极低但致死性极高的不良反应。
让我们从一个病例开始愉快的学习之旅
病例资料
患者男性,58岁,既往乙型病毒性肝炎病史20年,长期吸烟史。美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG）评分0分。患者于年4月11医院体检发现肝脏占位,明确诊断为肝细胞癌并予以手术切除。术后行肝动脉化疗栓塞术治疗,后定期复查。
年5月20日复查提示双肺转移。一线使用索拉菲尼靶向治疗,患者于年10月因疾病进展停药。完善血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能均正常;心电图、心肌梗死及心力衰竭标志物(NTproBNP,MYO,TnT、CK-MB)、超声心动图正常。
#多学科团队协作讨论及治疗
经过患者诊断明确,为晚期转移性肝细胞癌,经过多学科团队协作(multipledisciplinaryteam,MDT)讨论,符合入组SHR-(PD-1,卡瑞利珠单抗)实体瘤1临,并于年10月14日开始第1周期治疗(SHR-400mg静脉滴注,每2周1次)。患者最佳疗效部分缓解,随后一直进行单药治疗,用药期间出现毛细血管瘤及甲状腺功能减退。
患者在用药持续时间16个月后(年2月14日)出现心脏相关实验室指标异常,心电图示:窦性心律(心率71次/min),伴偶发室性期前收缩,ST段弓背抬高型,提示下侧壁心肌损伤或急性心肌梗死改变。肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶均明显升高。但患者无胸闷、胸痛等心肌缺血症状。
随后停用免疫治疗,完善冠状动脉造影示:冠状动脉粥样硬化,左冠优势型,左室收缩功能正常。心脏MRI示:左心室心尖段下壁及侧壁心肌梗死,左心室收缩功能正常,左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)68.2%,左右心房增大。患者始终无心血管相关症状,予心内专科治疗后实验室指标好转。考虑患者在用药期间出现新发心肌梗死,不能除外为免疫治疗相关心脏不良事件,继续用药可能出现的心脏风险,故建议患者出组,后患者定期复查,病情控制可。
病例来自最近依然「好好学习，天天向上」的肿瘤君看的一篇文献
(病例来自参考文献1）免疫检查点抑制剂相关心脏毒性概况免疫检查点抑制剂导致的心脏毒性包括心肌炎、心包炎、心律失常，心室功能受损伴心力衰竭。平均发生于用药后6周左右（范围2-54周）。症状多变，可表现为进行性疲劳、肌痛或虚弱、心悸、胸痛、先兆症状或晕厥、呼吸急促和周围水肿。严重病例可出现难治性心律失常、心源性休克或猝死。
所有目前批准的ICIs药物都已报道了这些毒性，基于药物安全性数据库的审查心发生率约为0.1%，CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂联合时发生率高于单独抗PD-1治疗（0.28%比0.06%）。可以表现为心肌炎、心肌纤维化、心肌病、心力衰竭和传导异常，包括心脏传导阻滞和心脏骤停，心包炎和心包积液也有描述，也有免疫检查点抑制剂相关急性冠状动脉综合征的病例报告。
心肌活检病理提示这些并发症被认为是由心肌和心肌传导系统的淋巴细胞浸润引起的。
免疫介导的心肌炎可能导致心力衰竭和/或心律失常。心肌炎可能是暴发性的、进行性的和危及生命的。急性心衰可能继发于心功能下降和射血分数降低。传导异常可导致发生多种心律失常，包括可控制的室上性心动过速或危及生命的室性心动过速。
免疫检查点抑制剂相关心脏不良反应临床处理要点提高警惕
由于既往临床试验中对心脏不良事件的系统性监测十分欠缺，加之临床认知不足，因此心脏相关不良反应的发生率可能被低估。尽管ICI发生心脏副作用的几率较低，一旦发生病程凶险，所以应时刻提高警惕，早期发现心脏异常。
临床症状
症状多变，可表现为进行性疲劳、肌痛或虚弱、心悸、胸痛、晕厥、呼吸困难和周围水肿。严重病例可出现难治性心律失常、急性心衰、心源性休克或猝死。ICIs相关的心肌炎常与免疫相关性肌炎和重症肌无力伴发。
化验检查
尚无统一标准，没有明确的证据表明使用免疫治疗前心电图，心肌酶基线检测的价值。文献报告的相关病例会提及到肌钙蛋白、CK和CK-MB升高。因此推荐在ICI治疗前，进行心电图、肌钙蛋白I或T、脑钠肽或氮末端B型脑钠肽前体、肌酸激酶，空腹血脂检查对判断心肌炎以外的其他严重心血管事件（鉴别诊断）。
对于心血管毒性高风险人群，如基础心血管病史、伴有呼吸困难症状或基线心脏彩超检查发现异常的患者推荐定期行心脏彩超检查。基线检查结果异常或伴有心脏症状的患者，推荐行心电图和心肌标记物监测，但具体监测频率目前仍无统一推荐。
此外对于运动试验，心导管检查或心脏核磁需要心脏专科医生的建议。应注意动态观察上述检测指标以评估病情严重程度同时进行病因的鉴别诊断。超声心动图可能显示左心室或右心室射血分数降低，心脏MRI可以提示心肌炎的影像证据，但不如心肌内膜活检敏感。
对疑诊或治疗效果不稳定的患者，应考虑进行心肌内膜活检。由于免疫相关心脏毒性有时是暴发性的，可迅速导致死亡，因此当临床高度怀疑免疫相关心脏不良反应时，应优先给与经验性治疗。
分级诊断及管理
目前的治疗建议主要基于个案报道和类似疾病的诊疗经验，尚无临床试验依据。
表1免疫相关心脏不良反应分级诊断及管理
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dxy.cn题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
1.龚彩凤,张博,黄镜.免疫治疗相关心脏不良事件实体瘤2例及文献复习.肝癌电子杂志..8(1).
2.ManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:ASCOGuidelineUpdate.DOI