翻译：杨靖校对：王剑荣
5糖皮质激素可能有帮助但有争议的急性和严重的疾病
5.1急性呼吸窘迫综合征
ARDS在临床上被定义为非心源性肺水肿，其背景是失调的全身炎症导致呼吸系统损害(Meduri、Bell、Sinclair和Annane，)。ARDS最常见的肺部诱因是细菌性肺炎和吸入性肺炎，而导致ARDS的肺外原因包括创伤、肺上败血症、胰腺炎和血制品(尤其是血浆和血小板)的服用(Bellani等人，年)。根据动脉血中氧分压与吸入气中氧分压之比(PaO2:FiO2)，ARDS的柏林分类识别出三个相互不包含的ARDS亚组(轻度、中度和重度)(Ranieri等人，年)。
病理组织学上，ARDS最初的特征是弥漫性肺泡损伤(弥漫性肺泡损伤)，包括间质和肺泡水肿、稀疏的单核炎症、透明膜、血管内纤维蛋白血栓和可变的2型肺细胞增生，然后在大约5-7天后，分解期或纤维增生期。与弥漫性肺泡损伤相关的致病机制包括激活肺泡巨噬细胞，招募中性粒细胞，以及多种生物活性介质(蛋白酶、活性氧、细胞因子等)的作用，导致2型肺细胞损伤，表面活性剂、离子通道和内皮屏障完整性丧失，从而导致富含蛋白质的水肿液积聚到肺泡中(Fan、Brodie和Slutsky，;Sweeney和McAuley，)。由于ARDS的临床定义通常没有组织病理学诊断，它可能包括所谓的“ARDS模拟物”，这些模拟物可能在临床上与ARDS不可区分，但可能对糖皮质激素相当敏感;例如急性嗜酸性粒细胞性肺炎和组织性肺炎。
糖皮质激素在ARDS中的应用存在争议。需要考虑的一个重要问题是，迄今为止(截至年)发表的大多数糖皮质激素试验没有使用肺保护性机械通气策略。此外，所有评估ARDS患者使用糖皮质激素的研究的样本量都很小，总共登记的患者不到人。在感染性休克患者中使用早期、高剂量和极短时间的糖皮质激素对预防或改善ARDS无效，并且可能增加死亡率(Bernard，etal.，;Luce，etal.，)。Bone及其同事(Bone、Fisher、Clemmer、Slotman和Metz，年)对假定有败血症的患者使用早期糖皮质激素仪以确定是否可以预防ARDS进行了随机、双盲安慰剂对照研究。甲基强的松龙(每公斤30毫克)或安慰剂在假定脓毒症发生后2小时内开始使用，每6小时一次，共4剂。与安慰剂组相比，甲基强的松龙治疗组有增加ARDS发生率(25%对32%，p=0.10)、降低ARDS好转率(61%对31%，p=0.)和增加14天死亡率(22%对52%，p=0.)的趋势。Schein及其同事(Schein，etal.，)将59例感染性休克患者随机分为两组，一组为甲基强的松龙30mg/kg，另一组为地塞米松6mg/kg，或不加糖皮质激素。如果休克在4小时内仍然存在，则重复糖皮质激素处理一次。休克开始至糖皮质激素给药时间约18小时。糖皮质激素并不能阻止ARDS的发展;事实上，与不含糖皮质激素(15%)相比，甲基强的松龙组(25%)和地塞米松组(23%)的ARDS有增加的趋势(Schein等人，)。类似地，Luce等人(Luce等人，年)表明，与安慰剂相比，对感染性休克患者早期使用大剂量甲基强的松龙(每6小时30mg/kg，4次)治疗对预防ARDS或提高死亡率没有显著影响。
Bernard及其同事(Bernard，等人，年)对已确诊的多原因(败血症、吸入性肺炎、胰腺炎等)重症ARDS患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，每6小时服用30毫克/千克的甲氧泼尼松龙，共4剂。绝大多数是机械通气的。临床诊断ARDS时PaO2:FiO2比值≤mmHg，双侧弥漫性浸润，肺动脉楔压≤18mmhg。研究开始于ARDS临床发作后30小时。安慰剂组和糖皮质激素组在基线检查时或随机治疗后5天的肺分流、PaO2:PaO2比值、胸部X线严重度评分或胸部顺应性方面无统计学差异。45天后，死亡率和ARDS好转率也没有差异。
在一项NHLBI-ARDS临床试验网络研究中，也被称为“皮质类固醇作为急性呼吸窘迫综合征(LaSRS)晚期抢救疗法的疗效”严重ARDS发病后1-2周内给予糖皮质激素，定义为机械通气，双侧浸润，PaO2:FiO2比值mm13天的ARDS)与死亡率增加有关(是安慰剂组的四倍)。然而，在这个晚期随机分组中，糖皮质激素组的平均年龄、急性生理学和慢性健康评估(APACHE)III评分较高，而对照组的死亡率(8%)异常低(Meduri、Marik、Pastores和Annane，7;Thompson、Ancukiewicz、Hudson、Steinberg和Bernard，7)。在随后的一份辅助出版物中，LaSRS的作者报告说，在对基线失衡进行调整后，那些在第13天之后随机化的患者没有明显的死亡率差异(Thompson等人，7)。在LaSRS研究中，拔管48小时后糖皮质激素(和安慰剂)突然停用。在治疗中止后，早期治疗组中更多的糖皮质激素治疗患者恢复机械通气(26.6%对6.7%)，这些患者死亡率增加。对LaSRS研究的探索性再分析表明，过早快速停用糖皮质激素否定了早期治疗组糖皮质激素的生存效益，糖皮质激素组的拔管率增加了一倍，初始机械通气时间缩短了近10天，拔管前死亡人数减少了，更多患者从ICU活着出院(Meduri、Bridges、Siemienuk和Kocak，年)。在LaSRS的研究中，糖皮质激素没有增加感染并发症，但增加了神经肌肉无力的风险。
在一项早期严重ARDS(≤72小时)的双盲研究中，小剂量甲基强的松龙静脉输注(负荷剂量为每公斤1毫克，然后从第一天到第14天每天输注1毫克，然后在14天内逐渐减少)，机械通气、ICU住院和ICU死亡率都有下降(Meduri，Golden等人，7年)。然而，在解释这项研究时，一个重要的混杂因素是安慰剂组的依赖儿茶酚胺的休克发生率几乎是对照组的两倍(Meduri，Golden，等人，7)。
表4列出了评估糖皮质激素在已发生的ARDS中作用的荟萃分析，其中大多数显示了糖皮质激素使用后死亡率下降的趋势(Adhikari，Burns，Meade，2;Agarwal，Nath，Aggarwal，Gupta，7;Horita，Hashimoto，et.al.，;Lamontagne，et.al.，;Meduri，et.al.，;Peter，et.al.，8;Ruan，等人，年;Tang、Craig、Eslick、Seppelt和McLean，9年)。Agarwal回顾了年至6年间发表的随机对照研究或观察研究，发现3个早期ARDS(发病后7天)使用糖皮质激素的研究，3个晚期ARDS使用糖皮质激素的研究(Agarwal等人，7年)。总的来说，无论是早期还是晚期ARDS，使用糖皮质激素(具有相当不同的剂量和治疗时间)都有降低死亡率的趋势。作者不建议常规使用糖皮质激素治疗已确诊的ARDS，但承认某些亚组的ARDS患者在发病后7-14天内可能受益于糖皮质激素。在计算贝叶斯预后概率的荟萃分析中，使用预防性糖皮质激素(四项研究)与发生ARDS的风险增加和发生ARDS的死亡风险增加相关(Peter等人，8)。相反，ARDS发病后给予糖皮质激素(5项研究)与死亡率下降和无呼吸机天数增加的趋势相关。与NHLBI-ARDS网络研究相比，本荟萃分析未发现治疗前ARDS持续时间影响死亡率的证据(Peter等人，8)。Tang等人对已确诊的ARDS进行了长时间、低至中等剂量糖皮质激素的荟萃分析(Tang等人，9年)。他们确定了5项队列研究和4项随机对照研究。当所有的研究都结合在一起时，用糖皮质激素治疗的患者死亡率显著降低，相对风险为0.62(95%可信区间：0.43-0.91)。此外，无呼吸机日数、多器官功能障碍综合征评分、PaO2:FiO2比值也有显著改善，且随着糖皮质激素的使用，ICU住院时间和肺损伤评分呈下降趋势(Tang，等人，9)。
荟萃分析的结论是，“皮质类固醇并没有改善长期预后[在ARDS中]，并可能对某些亚组造成伤害”，但重要的警告是，这项研究包括四项研究，在短期(24至48小时)内给予大剂量糖皮质激素(高达mg/kg)，现在这是一种过时的做法(Ruan，etal.，)。另一个荟萃分析无法证明糖皮质激素在治疗ARDS中的益处(Horita，Hashimoto等，)。这些作者认为，显著的出版偏见解释了先前荟萃分析的积极结果(Horita，Hashimoto等，)。最近，Meduri等人对四项随机对照研究进行了个体患者数据(IPD)荟萃分析，这些研究调查了甲基强的松龙治疗ARDS(n=)(Meduri等人，年)。IPD荟萃分析的结果表明，在第28天，糖皮质激素治疗组有更多的患者实现了脱离呼吸，降低了住院死亡率，增加了机械通气和无ICU住院日(Meduri等人，年)。
如果考虑到严重ARDS患者(PaO2:FiO2mmHg)的糖皮质激素，而这些患者未能通过常规支持措施迅速改善(Annane等，年)，则应在ARDS发病后1至2周开始，以每天1至2mg/kg的甲基强的松龙剂量开始，并在3至4周内逐渐减少(SesslerGay，年)。目前，在ARDS发病两周后不推荐使用糖皮质激素，因为这种治疗时机与死亡率增加有关。一个推荐的给药方案是每公斤2毫克甲基强的松龙，然后每6小时0.5毫克每公斤x14天，然后每12小时0.5毫克每公斤x7天，然后在两到四天内逐渐减少(表3)(6)。拔管成功后，糖皮质激素不应突然停止。理想情况下，糖皮质激素应在没有未经治疗或未经控制的感染的情况下进行(确定感染可应用气道吸引或床边支气管肺泡灌洗也可不用)。虽然传统上甲基强的松龙被用作ARDS的辅助治疗，但尚不清楚这种药物是否优于等效剂量的氢化可的松。
5.2脓毒性休克
糖皮质激素作为血流动力学未达标的脓毒性休克的辅助治疗，尽管已有40多年的研究，但仍存在争议。脓毒症休克中糖皮质激素疗效的差异可能是由几个因素引起的，包括不同细胞、组织和个体受试者之间(GRα及其各种主要的负性对应物(GRβ、GRγ、GRA、GRP和低敏感性GR受体)的表达差异，以及所给糖皮质激素的剂量、持续时间和类型。此外，脓毒症的具体病因可能有助于决定糖皮质激素是否能改善血流动力学，一项研究表明，金黄色葡萄球菌脓毒症可降低糖皮质激素受体(Bergquist等人，)。Schafer及其同事(Sch?fer，etal.，)发现，在NFkB1基因(-94ins/delATTG)特异性启动子多态性的个体中，氢化可的松未能在单核细胞源性巨噬细胞中抑制由脂多糖诱导的NFkB1活化和其向细胞核移位。临床上，使用氢化可的松治疗NFkB1等位基因缺失者(ID/DD，其中ID=杂合缺失基因型和DD=纯合缺失基因型)的30天死亡率明显高于(I)未使用氢化可的松的纯合插入基因II型患者(II)未使用氢化可的松的ID/DD患者(Sch?fer等人，)。
在研究糖皮质激素在感染性休克中的应用的许多研究中，虽然糖皮质激素能否提高死亡率存在争议，但大多数研究表明糖皮质激素缩短了休克恢复的时间。然而，自相矛盾的是，糖皮质激素可以减少下丘脑后部的加压素(Erkut,Pool,Swaab，)。因此，糖皮质激素对血压的影响是复杂的。一些因素被认为会导致糖皮质激素升高血压，如增加血管紧张素原的合成和减少前列腺素的合成(McKayCidlowski，3)。
那些尽管充分的液体复苏和使用升压药仍有难治性休克的患者应考虑合并严重疾病相关的皮质类固醇功能不全(CIRCI)。CIRCI发生原因是由于相对性肾上腺功能不全和组织中的糖皮质激素抵抗，其特征是顽固性休克和过度的促炎症反应(P.E.Marik，etal.，8)。此外，在脓毒症的背景下，明显的肾上腺功能不全可能是由于双侧肾上腺出血引起的，这种出血可与任何严重的细菌感染一起发生，但通常是由于脑膜炎球菌血症(Waterhouse-Friderichsen综合征)。
年，Schumer公布了一项研究的结果，在8年的时间里，名感染性休克患者随机接受大剂量甲基强的松龙、大剂量地塞米松或安慰剂治疗(Schumer，)。糖皮质激素治疗组的死亡率为14%(24/)，而安慰剂组为42.5%(68/)(p0.)。尽管这项开创性的研究取得了如此令人鼓舞的结果，但使用糖皮质激素作为脓毒症的辅助治疗仍然存在争议。在20世纪80年代早期，sprong及其同事(sprong等人，年)将59例严重感染性休克患者随机分为单剂量甲基强的松龙30mg/kg、地塞米松6mg/kg或不使用糖皮质激素。与对照组相比，糖皮质激素治疗组在早期和12天时休克好转的可能性更大。虽然最初糖皮质激素治疗组的死亡率显著降低或有降低趋势，但在开始糖皮质激素治疗后10至14天，死亡率是相同的。在这一早期和年之间，发表了22项随机安慰剂对照试验，报告了短疗程高剂量糖皮质激素(通常每公斤30毫克甲基强的松龙，24小时内最多4次剂量)和“低剂量”长疗程糖皮质激素(通常每天-毫克氢化可的松，持续5至30天)的28天死亡率(或院内7天死亡率)用于脓毒症、严重脓毒症和感染性休克患者(Annane等人，年;P.E.Marik，年)。总共有名患者参加了这22项研究(平均n=±)。这些研究中的许多都受到样本量小、偏倚程度高的限制，而且这些研究是在脓毒症治疗得到改善、脓毒症和脓毒症休克死亡率大幅度下降的40年期间进行的。高剂量糖皮质激素方案与并发症和死亡风险增加相关(Annane等人，年;Minneci、Deans、Eichacker和Natanson，9年)。低剂量糖皮质激素方案的治疗结果不尽相同，有些研究表明，在一些次要结果的改善方面具有生存优势，而其他研究则没有显示出任何益处(P.E.Marik，)。Annane及其同事(Annane，etal.，2)对法国19个ICU的例感染性休克患者进行了低剂量皮质激素治疗(每6小时静脉注射50毫克氢化可的松，每天肠内注射50微克氟氢化可的松)的双盲安慰剂对照研究。他们发现，在相对肾上腺功能不全的患者中，双重皮质类固醇治疗可显著降低死亡率。随后的一项事后分析显示，在那些相对肾上腺功能不全(定义为对ACTH无反应)的患者中，皮质类固醇联合治疗可增加无呼吸机天数，降低死亡率(Annane，Sébille，Bellissant，6)。
在脓毒性休克皮质类固醇治疗(CORTICUS)研究中，氢化可的松每6小时50毫克，持续5天，然后在6天内逐渐减少，并不能改善脓毒性休克患者的存活率或逆转休克(无论他们是否对ACTH有反应)(Sprung，etal.，8)。虽然氢化可的松组有更多的二重感染、高血糖和高钠血症，但氢化可的松确实加速了休克逆转。对皮质醇研究的批评包括，它的疗效不足，总体来说，近期研究的患者的病情没有以前的试验那么严重;因此，从糖皮质激素的好处可能还没有看到。此外，在皮质研究中，60%以上的患者是外科患者，外科手术可以诱导免疫抑制性TH2的状态，因此给予糖皮质激素可以诱导进一步免疫抑制，导致疗效不佳。在CORTICUS研究中，使用依托咪酯的患者更可能对ACTH无反应(61%对44%对未接受依托咪酯治疗的患者)，并且死亡率增加。然而，尽管有这一发现，氢化可的松即使在依托咪酯治疗的受试者中也没有影响死亡率。
表5总结了在败血症中使用糖皮质激素进行的荟萃分析。与初步研究相似，这些荟萃分析提供了相互矛盾的结果，其中一些显示了生存优势，而另一些则没有，这导致严重脓毒症和脓毒症休克患者糖皮质激素的临床益处模棱两可。全球约50%的脓毒症患者接受了糖皮质激素治疗(Beale等人，年)，这进一步反映了这一点。年，Kalil和Sun(Kalil和Sun，)在三次荟萃分析的基础上，采用贝叶斯方法评估了低剂量糖皮质激素治疗严重脓毒症和感染性休克的疗效和安全性。将死亡率15-25%的相对风险降低设定为具有临床意义，他们发现在所有三个荟萃分析中，低剂量糖皮质激素与生存益处无关。然而，在由16名国际危重病护理专家组成的多专业工作组发布的年指南中，总结性建议是，对于对液体无反应的脓毒性休克患者和中高剂量的血管活性药物治疗，应考虑使用氢化可的松(每天小于毫克，持续3天以上)(Annane等人，年)。
年，发表了两个大型随机安慰剂对照试验(ADRENAL和AProcchs试验，共名患者)，评估小剂量糖皮质激素(氢化可的松，毫克/天，7天)治疗脓毒性休克的疗效(Annane，etal.，;Venkatesh，etal.，)。两项研究的主要终点均为90天死亡率。尽管使用了相同的治疗方案和终点，但结果却相互矛盾。在ADRENAL试验中，氢化可的松治疗并没有改善90天的生存率，而Aprocchs试验显示90天生存率明显下降了6%。乍一看，很难调和这些对比结果;然而，对于这些明显不一致的发现，有许多合理的病理生理学和药理学解释。AProcchs研究中的患者明显比肾上腺研究中的患者病情更重(反映在较高的加压剂量、更多的肾替代治疗的应用和对照组的较高死亡率)，年龄更大(死亡风险更高)，手术脓毒症患者明显更少。在外科败血症患者中，来源控制的充分性和及时性可能比辅助治疗对患者的预后有更大的影响。这表明糖皮质激素可能只改善感染性休克患者中死亡风险最高的疾病亚组的生存率。一些药理学因素可以进一步解释这些研究的主要结果的差异。在阴性的ADRENAL研究中，从休克开始到随机化的时间更长。由于治疗时间可能是影响对糖皮质激素反应的一个重要因素-随着治疗的延迟开始细胞因子介导的糖皮质激素耐药性的增加(Katsenos，etal.，)-ADRENAL研究中治疗的延迟可能解释了本研究中糖皮质激素影响的缺乏。还应注意的是，在ADRENAL研究中，氢化可的松作为持续输注(毫克/天)，而在AProcchs研究中，氢化可的松作为间歇给药(50毫克/6小时)，两种方案均给予7天。不同的糖皮质激素给药方案可能有不同的治疗作用，其作用机制可能是基因组和非基因组作用。此外，由于脓毒症诱导的糖皮质激素抵抗，达到高峰水平时的剂量可能导致比连续输注药物时更高的糖皮质激素活性。这一假设得到了一项研究的支持，即感染性休克患者在容量复苏后需要大量的去甲肾上腺素(33.3微克/分钟)，每天接受毫克氢化可的松作为间歇注射(50毫克每六小时)的持续输注;在注射组明显休克逆转比例更高(75%对44%，p=0.01)(Tilouche等人，年)。
值得注意的是，在ADRENAL和AProcchs研究中，氢化可的松组休克缓解的中位时间、从ICU出院的中位时间和机械通气停止的中位时间(次要结果)均显著缩短。这些发现以前曾在其他研究中报告过(Spring等人，8年)。此外，这两项研究都表明，糖皮质激素不会增加感染、肌病和伤口裂开等并发症的风险。尽管氢化可的松在ADRENAL研究中并没有改善死亡率，但许多人会认为二级预后的改善有利于患者和医疗系统。总之，这些数据表明，氢化可的松(最好作为间歇给药)可以改善感染性休克最严重患者的预后，而不会增加糖皮质激素介导的副作用。在年的脓毒症存活运动中，如果使用或不使用升压药进行充分的液体复苏就能够实现血流动力学目标，则不推荐使用氢化可的松;但是，如果静脉输液和血管加压剂无法达到稳定性，建议使用氢化可的松，总剂量为每6小时50毫克，持续7天(无逐渐下调)(表3)(Dellinger等人，年)。
很明显，需要更好的生物标记物来预测哪些感染性休克患者将从糖皮质激素中获益。社区获得性肺炎(CAP)脓毒症患者血液白细胞的基因表达已确定至少两个“脓毒症反应特征”(SRS1和SRS2)，SRS1与14天死亡率显著高于SRS2相关(Davenport等，)。此外，SRS1组的特征在于相对免疫抑制(例如，减少II类MHC表达)、内毒素耐受性、T细胞衰竭和代谢紊乱(例如，从氧化磷酸化转变为糖酵解)，而SRS2个体相对免疫活性更强(Davenport，等，)。此外，尽管糖皮质激素对免疫抑制SRS1组没有任何显著影响，但其使用与免疫活性SRS2组的死亡率显著增加相关(Antcliffe等人，)。在感染性休克的儿童患者中，血液转录组学显示，在基因表达相对减少的患者中，辅助性糖皮质激素与死亡风险增加相关，但在基因表达不变和相对增加的患者中则不相关(Wong等人，年)。
为什么糖皮质激素给药在一些脓毒性休克研究中有好处，而在其他研究中没有?Annane(Annane，)最近发表了一篇文章，题为“为什么我在感染性休克中的类固醇试验‘阳性’?他比较了五个这样的主要试验，其中两个试验显示了糖皮质激素的积极(有益)作用，三个试验显示了消极的结果。在一次深思熟虑的谈话中，他观察到那些病得最重的人-升压药依赖者(每公斤每分钟去甲肾上腺素≥1微克)和更严重、数量更多的器官衰竭(乳酸含量更高、血压更低，更简单的急性生理学评分II评分)更容易对糖皮质激素有良好的反应。Annane认为(ANNANE，)，应对于已区分出更容易对糖皮质激素作出反应的人，加用氟氢可的松和非渐减、低剂量糖皮质激素(例如氢化可的松50毫克每六小时)最多七天，;氟氢可的松的作用是不确定的，部分原因是脓毒症的绝大多数是糖皮质激素而盐皮质激素试验没有。(表3)(Lamontagne等人，)。
5.3重症社区获得性肺炎
CAP的诊断是基于感染的临床和实验室症状，例如发烧、呼吸系统症状、白细胞计数升高和胸部X线片上的混浊。然而，在老年人和免疫抑制者中，各种感染征象可能不存在，相反，其他情况如急性嗜酸性粒细胞性肺炎和组织性肺炎可能与CAP相似。虽然在感染性肺炎的环境中使用糖皮质激素似乎违反直觉，但某些感染性肺炎在严重时需要用辅助性糖皮质激素进行治疗，例如由P.jiroveci(Briel，etal.，6)和可能的肺炎支原体(E.D.ChanWelsh，)和SARS病毒(Tai，7;Yam，etal.，7)引起的。
糖皮质激素用于重度CAP的基本原理是：抑制过度的肺部炎症将有望改善呼吸功能，以减少机械通气的需要。Cangemi及其同事(Cangemi等人，年)在对多名因CAP住院患者的回顾性分析中发现，院内糖皮质激素治疗与较低的心肌梗死发病率相关。在一项为期6年的前瞻性队列研究中，入院血清皮质醇水平与30天死亡率直接相关，但入院高皮质醇与3年和6年后更好的生存率相关(Nickler等人，年)。在对7项评估重度CAP患者肾上腺功能的研究的另一篇综述中，CIRCI的存在对预后没有显著影响;此外，皮质醇水平升高与死亡率增加相关(Salluh等人，年)
并非所有CAP患者都常规推荐使用糖皮质激素(Blot，SalmonRousseau，Chavanet，Piroth，;Chalmers，;Salluh，etal.，8;WaterMetersky，)。那么，在急性、严重CAP中使用糖皮质激素的证据是什么呢?通常情况下，最初并不知道病因?根据预后严重程度指数评分的4级和5级，对多名重度CAP患者进行回顾性研究，结果显示，使用辅助性全身糖皮质激素与死亡率降低显著相关(GarciaVidal等人，7年)。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，对6家医院46例重症CAP患者进行了氢化可的松输注(毫克静脉推注，然后每小时10毫克输注7天)的研究(Confalonieri等人，2年)。所有患者均接受治疗方案指导下的抗生素治疗。尽管在研究开始时，氢化可的松组的PaO2:FiO2比值较低，胸部X光评分较低，C反应蛋白水平较高，氢化可的松仍显著改善了PaO2:FiO2比值、胸部X光评分、C反应蛋白、多器官功能障碍综合征(MODS)评分，与未服用氢化可的松的患者相比，感染性休克延迟，住院时间和住院死亡率降低(Confalonieri等人，2年)。在一项前瞻性、双盲、随机研究中，对45名住院患者服用毫克甲基强的松龙胶囊，然后在随后的9天内逐渐减少剂量，发现那些接受糖皮质激素治疗的患者在PaO2:FiO2比值上有显著的改善，在7天时的放射学改善更大，机械通气和无创正压通气的使用减少，但死亡率没有差异(FernándezSerrano等人，)。Cochrane综述包括6项由名受试者组成的研究，发现糖皮质激素的使用与更快的分辨率、更好的氧合和减少机械通气的需要有关，但对死亡率没有影响(Y.Chen、Li、Pu和Wu，)。Meijvis及其同事(Meijvis等人，年)报告说，连续4天每天静脉注射5毫克地塞米松，可显著缩短CAP患者的平均住院时间1天，并在第30天改善社会功能。在所引用的10项研究中，关于糖皮质激素在肺炎中的应用的综述性论文(Confalonieri，etaL.，)中，10项研究中有7项显示了糖皮质激素应用的良好反应(采用不同的终点）(L.F.Cao，Lu，Ma，Ma，7;Confalonieri，etal.，2;FernándezSerrano，etal.，;P.Marik，et.al.，;Meijvis，et.al.，;Mikami，et.al.，7;SabryEl-DinOmar，)，其中10例中有1例(轻度肺炎)(McHardySchonell，)，10例中有1例在糖皮质激素中表现更差(住院时间和机械通气持续时间增加，但这些患者是由于呼吸道合胞病毒引起的机械通气患者)(vanWoensel，等人，3)，10例中有1例未达到终点(Snijders、Daniels、deGraaff、vanderWerf和Boersma，年)。
在一项来自埃及的研究中，60名随机接受氢化可的松治疗的患者(每小时毫克，然后每小时10毫克，持续7天)与20名接受安慰剂治疗的患者相比，氧合明显改善，机械通气持续时间缩短，改善机械通气撤机成功率，改善了静脉注射抗生素的持续时间(Nafae、Ragab、Amany和Rashed，年)。Torres及其同事(Torres，etaL.，)在一项多中心随机对照研究中发现，重度CAP和C-反应蛋白mg/L的患者中，甲基强的松龙持续5天可显著减少治疗失败率，其定义为休克、机械通气需要、死亡，或影像学进展-虽然糖皮质激素的好处主要是由于影像学进展的减少。但糖皮质激素组(10%)与安慰剂组(15%)的住院死亡率没有差异(Torres等人，年)。Blum等人(Blum等人，年)将约名CAP患者随机分为每天50毫克强的松组(连续7天)或安慰剂组，使用糖皮质激素后，其临床稳定性时间显著缩短约1.5天。随后的分析表明，在肺炎链球菌肺炎患者中，糖皮质激素并没有减少达到临床稳定的时间(Wirz等人，年)。加用强的松组和安慰剂组30天死亡率无差异。Tagami和同事(Tagami、Matsui、Horiguchi、Fushimi和Yasunaga，年)回顾性分析了需要机械通气的重度CAP患者，并将接受小剂量静脉糖皮质激素(定义为每天0.5至2.5mg/kg的甲基强的松龙(或等效物))的患者与未接受糖皮质激素的患者的结果进行了比较。接受糖皮质激素治疗和因感染性休克接受加压素治疗的患者28天死亡率显著降低(Tagami等人，年)。
与上述糖皮质激素对重度CAP的有益发现相反，其他人对辅助糖皮质激素治疗CAP没有显著疗效。Mikami等人(Mikami等人，7年)在一项开放性研究中，将31名中重度CAP住院患者随机分为两组：泼尼松龙(40毫克/天，静脉注射3天)或不使用糖皮质激素。他们发现在住院时间(主要终点)上没有差异，但发现糖皮质激素使用减少了临床症状和静脉注射抗生素的持续时间。Salluh和同事(Salluh，Soares，Coelho，等人，年)发现，对于需要机械通气的重度CAP患者，每天静脉注射60毫克的甲基强的松龙不会影响ICU或医院死亡率。巴西和葡萄牙的一项研究表明，糖皮质激素并没有改善名需要机械通气的重症肺炎患者的器官功能障碍/衰竭、撤离血管活性药或死亡率(Salluh、Soares、Coelho等，年)。另一组肺炎患者可能对糖皮质激素没有帮助，事实上可能有害，他们是那些急性流感感染/肺炎患者，有或没有ARDS，尽管在流感患者中使用糖皮质激素导致的死亡率增加可能是由于使用了相对较高的剂量;例如。，每天≥至毫克强的松或等效物(B.Cao等人，年;Lansbury、Rodrigo、LeonardiBee、NguyenVanTam和Lim，年;Moreno等人，年;Prina等人，年;Ruan等人，年;Yang等人，年)。
对糖皮质激素在CAP中的应用进行了一些荟萃分析，总结见表6。总的来说，虽然糖皮质激素对CAP患者死亡率的影响可能存在差异，但在严重CAP患者中，使用低剂量和相对延长的糖皮质激素治疗有利于生存。Feldman和Anderson(Feldman和Anderson，年)分析了截至年的糖皮质激素和CAP的一些荟萃分析和临床试验，得出结论，需要加压素的重度CAP和休克患者可能是获得辅助低剂量糖皮质激素最大益处的人群。在迄今为止最大的荟萃分析中，包括17个随机对照试验，辅助性糖皮质激素应用显著降低了重度CAP患者的死亡率，而非非重度CAP患者的死亡率;此外，糖皮质激素还减少了临床治愈时间、住院时间和ICU住院时间、呼吸衰竭或休克的发生以及肺炎的发生率并发症(Stern等人，年)。确定应用糖皮质激素在CAP中是否具有成本效益的决策分析模型(在CAP严重程度的所有级别进行检查)显示，糖皮质激素加抗生素具有显著的成本效益;这一点尤其适用于严重CAP的患者(Pliankos、Andreatos、Tansarli、Ziakas和Mylonakis，年)。
糖皮质激素对CAP确实很有希望，但这些随机试验中的患者数量很少。在进行其他更大规模的研究之前，使用糖皮质激素不应被视为标准治疗(Salluh、Soares和Povoa，)，并应注意某些非感染性、糖皮质激素反应性肺疾病可能会模仿CAP(例如。，急性嗜酸性粒细胞性肺炎)和特异性感染性肺炎患者可受益于辅助性糖皮质激素。此外，由于许多研究排除了具有糖皮质激素不良反应高风险的患者(例如，近期胃肠道出血、糖尿病控制不佳和严重免疫抑制)，在为严重CAP开糖皮质激素之前，这些因素的存在应暂停一段时间(Blot，etal.，)。采用ACTH检测似乎无助于确定住院CAP患者是否会从糖皮质激素中获益，但需要注意的是，该研究是在轻度至中度CAP患者中进行的(Blum，et.al.，)。如果考虑使用糖皮质激素法治疗细菌性肺炎，则应仅在重症肺炎(严重低氧血症±呼吸机)患者中使用，氢化可的松的剂量应限制在每天至毫克(相当于每天约40至60毫克甲基强的松龙)，治疗应至少10至14天，最好逐渐减少，以及针对潜在并发症采取的预防措施和每日筛查(表3)(AnnaneMeduri，8)。
5.4重度酒精性肝炎
酒精性肝炎(酒精性肝炎)的典型特征是急性上-慢性重度酒精使用史、低热、厌食、恶心、呕吐、黄疸、肝肿大和腹痛(Crabb，等，;Sunal，Louvet，S酒精性肝炎，KaMaTM，)。患者还可能出现脑病、出血、腹水和其他慢性肝病。实验室检查结果通常包括天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)轻度升高(AST:ALT比值1.5)、碱性磷酸酶升高、高胆红素血症和凝血酶原时间延长(PT)。
在过去的几十年中，严重的酒精性肝炎主要基于Maddrey判别函数(MDF)=4.6x(患者PT–对照PT)+总胆红素(mg/dL)(Maddrey，etal.，;Ramond，etal.，)的使用进行糖皮质激素治疗。重度酒精性肝炎通常定义为MDF评分≥32分或MELD(终末期肝病模型)评分≥20分。比较糖皮质激素与安慰剂治疗酒精性肝炎的随机对照试验(名随机患者的15项试验)的荟萃分析发现，MDF评分≥32或肝性脑病患者的总死亡率没有显著改善，但死亡率显著降低(Rambaldi等人，8)。使用5个随机对照试验的个体患者数据分析进行的荟萃分析显示，重度酒精性肝炎患者和每天40毫克泼尼松龙治疗28天的患者28天生存率有显著改善(80%对66%未服用泼尼松龙)(Mathurin等人，年)。泼尼松龙是首选的糖皮质激素，因为肝脏疾病会损害泼尼松向活性代谢物泼尼松龙的转化。
在最大的随机酒精性肝炎研究中，比较糖皮质激素或戊氧可可碱(STOP酒精性肝炎)，那些服用泼尼松龙的患者28天生存率更高，但感染风险也更大的趋势(Thursz等人，年)。但在合并败血症、消化道出血、控制不佳的糖尿病或急性胰腺炎的患者中，糖皮质激素是一种相对禁忌，提高了己酮可可碱(一种已知的减少炎症的非选择性磷酸二酯酶抑制剂)的问题——作为一种可行的替代方案(SUNALL，Walia，SUNALL，SoOWAY，)。与泼尼松龙单独使用相比，泼尼松龙与N-乙酰半胱氨酸联合使用可在短期内(即1至3个月)提高死亡率;但是，在6个月时，联合使用并没有同样的效果(Nguyen-Khac等人，)。在对比传统的Meta分析和试验顺序分析的糖皮质激素、己酮可可碱或安慰剂的14项研究的回顾中，糖皮质激素降低了28天的死亡率，但己酮可可碱没有;两种药物都不影响肝肾综合征或脓毒症的发生率(NJEI、DO、McCARTY和FUNGE，)。在对包括St酒精性肝炎A试验在内的22项研究的荟萃分析中，使用糖皮质激素在一个月内有46%的生存获益，而己酮可可碱并没有受益(Singh，等，)。在糖皮质激素与安慰剂/对照，糖皮质激素与己酮可可碱，糖皮质激素+己酮可可碱与糖皮质激素+安慰剂/对照，和己酮可可碱与安慰剂的综合荟萃分析中，发现糖皮质激素降低了28天死亡率，己酮可可碱没有，并且糖皮质激素+己酮可可碱的组合不比单独糖皮质激素更好(LuViet，etal.，)。对于重度酒精性肝炎，推荐剂量为口服泼尼松龙40mg或静脉注射甲基泼尼松龙32mg，每日最多28天，其他人一直批评现有研究的偏倚不足和高风险，并呼吁根据精神指南和报告根据CONSORTGUDLIDIN(巴甫洛夫等人，)设计的更全面的安慰剂对照试验。但己酮可可碱的疗效数据甚至更弱，因此己酮可可碱似乎在治疗酒精性肝炎中几乎没有或没有作用。
由于约40%的患者对糖皮质激素无反应，因此确定哪些是糖皮质激素无反应者很重要。Lille评分试图通过确定哪些重度酒精性肝炎患者在治疗7天后可能继续对糖皮质激素治疗作出反应来解决这个问题(图5)。最初的Lille评分研究指出，在开始糖皮质激素后7天测定的评分大于0.45的患者中，对于6个月生存率而言，继续糖皮质激素并无益处(Louvet等人，7)。在随后的Lille评分分析中，检查28天和6个月生存期，其中患者被分为完全应答者(Lille评分0.16)、部分应答者(lille评分0.16-0.56)或无应答者(lille评分0.56)，糖皮质激素显著提高了完全和部分应答者的生存率，但对非应答者则没有影响(Mathurin等，)。因此，如果到第7天，里尔评分0.56，继续糖皮质激素可能对生存无效。或者，快速评估糖皮质激素治疗一周后胆红素下降≥25%可作为糖皮质激素反应性的标志(Singal等人，)。
5.5结核性化脓性细菌性脑膜炎
结核性脑膜炎是最可怕的结核病之一，因为它与很高的死亡率有关。除了快速诊断和开始抗结核抗生素方案外，根据大量临床试验，推荐使用辅助性糖皮质激素法，在开始使用适当的一线抗结核药物后，尽快开始使用时，死亡率显著降低(Mezochow，Thakur，Vinnard，;Thwaites，etal.，2)。年发表的Cochrane综述包括9项随机对照研究(名结核脑膜炎患者)，这些研究比较了单独抗结核治疗或加用糖皮质激素作为结果指标的死亡或残疾情况(Prasad、Singh和Ryan，年)。在长达18个月的随访中，糖皮质激素减少了约25%的死亡，而总的糖皮质激素没有显著影响致残性神经功能缺损，这一并发症在存活者中是罕见的。此外，糖皮质激素法没有发现任何严重的副作用，如胃肠道出血，侵袭性细菌感染，或严重的高血糖症显着增加。大多数的研究使用地塞米松的初始剂量为16至28毫克，每天约一个星期，然后逐步减量总共四至八周。由于这些研究中HIV阳性受试者的数量较少，尚不清楚糖皮质激素治疗结核性脑膜炎是否对这一人群也有效(Prasad，etal.，)。
糖皮质激素对结核性脑膜炎预后的影响机制可能与白三烯A4水解酶(LTA4H)活性有关，该酶通常代谢LTA4到促炎分子LTB4，并增加抗炎分子脂氧素A4(LXA4)的代谢，产生净促炎状态(图6A)。因此，LTA4H启动子SNPrs25494的CC基因型与LTA4H活性降低相关，导致促炎性LTB4减少，抗炎性LXA4增加(Tobin等，)。此外，未代谢为LTB4的LTA4可代谢为抗炎LXA4和更促炎症的LTC4，但总的净效应是相对的低炎症表型(图6B)。相反，TT基因型与更高的LTA4H活性相关，导致LTA4向LTB4的转化增加，LXA4水平降低，导致高炎症表型(图6C)。在早期的一项研究中，低炎性(CC)和高炎性(TT)基因型均与不良预后相关(与异种(CT)基因型相比)，但高炎性(TT)基因型的患者从糖皮质激素中获益最多(Tobin等人，年)。越南随后的一项研究表明，在两个纯合基因型之间，具有高炎症(TT)基因型的患者比具有CT基因型的低炎症(CC)基因型的患者存活率更好(Thuong等人，年)。相反，印度尼西亚对结核性脑膜炎患者的一项研究表明，LTA4H基因型与死亡率没有显著相关性，尽管在高炎症(TT)表型中存在更好的生存率的非显著趋势(vanLaarhoven，etal.，)。LTA4H基因型在死亡率方面的这些相互矛盾的发现，可能是由于研究的两个群体之间潜在或实际的一些不同因素造成的，包括连锁不平衡的差异(特别是与不同民族中的单个SNP分析相关)和患者特征(例如。，印尼组严重程度和死亡率较高的患者比例较高，越南组年龄较大的患者比例较高(FavaSchurr，年;Thung等人，年;vanLaarhoven等人，年)。在越南对青少年和成人细菌性脑膜炎进行的一项大规模研究中，每12小时静脉注射0.4mg/kg剂量的地塞米松，持续4天，并没有显示出整个患者组的死亡率降低，但在微生物证明的疾病患者中，1个月和6个月的存活率有所提高(Nguyen等人，7)。
5.6条结核性心包炎
心包炎是肺结核的一种罕见但严重的表现。症状和体征可能是非特异性的(发烧、呼吸困难和体重减轻)和/或更多特征性心包性胸痛。由于大量出血性渗出可能导致心脏压塞。缩窄性心包炎可能是由心包炎症和增厚引起的慢性后遗症。
结核性心包炎的诊断是具有挑战性的，因为心包液的培养在30%的病例中是阳性的，心包活检的产率约为60%。心包活检可能显示肉芽肿性改变，与结核或抗酸细菌染色阳性一致。心包液中腺苷脱氨酶水平升高表明结核性心包炎，但需要确认(Voigt等人，)。聚合酶链反应作为诊断结核性心包炎的一种更敏感的检测方法有希望(Rana，Jones，Simpson，;Zamirian，Mokhtarian，Motazedian，Monabti，Rezaian，7)。根据临床怀疑(例如，来自结核病流行国家的个人)、结核菌素皮肤试验阳性、影像学研究和高蛋白和单核白细胞计数的渗出性心包液，许多人因结核性心包炎而接受经验性治疗。治疗包括标准的四种药物方案，如其他肺结核表现。辅助性糖皮质激素在11周内逐渐减少，已经证明可以减少手术干预的需要(Dooley，Carpenter，Rademacher，)。然而，在最近对1名成人结核性心包炎的研究中，糖皮质激素并没有显著降低死亡率或需要心包穿刺的心脏压塞的发生率，但降低了缩窄性心包炎的发生(Mayosi等人，)。但糖皮质激素治疗组的艾滋病相关恶性肿瘤发生率也较高(Mayosi等人，年)。对5个随机对照试验的回顾和荟萃分析也表明，辅助性糖皮质激素对总死亡率没有好处(George，Thomas和Sadhu，)。
5.7依托咪酯诱导的肾上腺功能不全
依托咪酯是一种静脉催眠剂，由于其良好的血流动力学特性，常用于气管内插管的快速序列诱导(Jackson，2)。依托咪酯还抑制11β-羟化酶，一种在肾上腺将11β-脱氧皮质醇转化为皮质醇的酶。单剂量依托咪酯已被证明可抑制皮质醇的产生长达48小时，这促使在这一期间对那些接受依托咪酯且尽管进行了充分的液体复苏但仍处于难治性休克中的患者建议补充糖皮质激素(P.E.Marik，;Vinclair等人，8)。然而，虽然依托咪酯确实会在危重病人中引起可逆性肾上腺抑制，这可能会加剧休克并导致住院死亡率增加，但最近的分析表明，与死亡率增加的相关性并不显著(Bruder、Ball、Ridi、Pickett和Hohl，;C.M.Chan、Mitchell和Shorr，;Cuthbertson等人，9年;McPhee等人，年)。对例接受依托咪酯气管内插管治疗的严重脓毒症或脓毒性休克患者的回顾性分析显示，腹腔脓毒源和使用多种血管升压药可预测30天死亡率的增加(Rech、Bennett、Chaney和Sterk，)。此外，随机对照试验的结果表明，这些患者短期服用糖皮质激素不会影响心血管“序贯性器官衰竭评估”(SOFA)评分的下降率，也不会影响机械通气持续时间、ICU住院时间或28天死亡率(Gu、Wang、Tang和Liu，;Payen等人，年)。然而，在HYPOLYTE
研究(在创伤患者中)中，医院获得性肺炎的独立危险因素，有趣的是，那些使用氢化可的松治疗的患者肺炎的发病率显著降低(Asehnoune等人，年)。因此，在接受依托咪酯治疗的危重患者中，尤其是感染性休克患者中，糖皮质激素替代疗法的作用仍不清楚(C.M.Chan等人，;P.E.Marik，)。
缓解这个问题的一个方法是用另一种催眠镇静药如氯胺酮替代依托咪酯。事实上，在一项对多名需要紧急插管的患者进行的大规模研究中，这些患者被随机分为依托咪酯(0.3毫克/千克)或氯胺酮(2毫克/千克)，在第三天，器官功能不全(以平均最大SOFA评分测量)在两组之间没有差异，依托咪酯组的SOFA评分更高(更差)(P=0.)(JabRe，etal，9)。正如预期的那样，依托咪酯组应用ACTH刺激试验法评估的肾上腺功能不全的发生率显著升高，比值比为6.7(95%CI:3.5-12.7)。对于不愿意使用氯胺酮的临床医生来说，重要的是要注意，在重症监护室，这在很大程度上是不成问题的，因为与手术室不同，重症监护室的病人通常在插管后用其他药物如苯二氮卓类保持镇静至少几个小时以上。
需要注意的是，维生素C是11β羟化酶活性所必需的辅酶。在接受心脏手术的患者中，已证明术前口服维生素C可有效预防依托咪酯诱导的肾上腺抑制(Das，Sen和Goswami，)。同样，研究表明，一克静脉注射维生素C的单一预诱导剂量可防止普通外科患者肾上腺抑制(Nooraei等人，年)。根据这些数据，我们建议对接受依托咪酯治疗的危重病人静脉注射1.5克维生素C。
5.8心脏停搏后
在心脏骤停后使用糖皮质激素的基本原理是减少全身炎症反应综合征(SIRS)和改善脑灌注以帮助保存组织(BuddineniCallaway和Huang，)。在难治性院内心脏骤停患者中，复苏期间和复苏后联合使用加压素和糖皮质激素与对照组相比提高了存活率(Mentzelopoulos等人，年;Mentzelopoulos等人，9年)。
5.9HELLP综合征
糖皮质激素在妊娠期HELLP(溶血、肝酶升高、血小板减少)综合征辅助治疗中的作用存在争议(Kang，Zhou，Wang，Li，Wang，;Woudstra，Chandra，Hofmeyr，Dowswell，)。Cochrane的一项回顾指出，糖皮质激素对实质性临床结果没有明显的影响。糖皮质激素治疗组的血小板计数确实有显著改善(Woudstra等人，年)。
5.10肌无力危象
重症肌无力(MG)是一种自身免疫性疾病，由针对胸腺肌样细胞(表达乙酰胆碱受体(AChR))的特异性抗体引起。正如预期的那样，自身抗体也攻击神经肌肉连接处的AChR(烟碱型)，导致随意肌和呼吸性肌肉无力，后者可能导致呼吸衰竭。肌无力危象-指严重恶化导致危及生命的神经肌肉呼吸衰竭(客观诊断为强迫肺活量(FVC)30毫升/公斤理想体重，呼吸性酸中毒，和/或最大吸气压力为0至30厘米H2O，但这些元素的恶化趋势一样)-治疗是支持的，包括非侵入性和侵入性通气支持，以及血浆交换(可能行动更快)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)(更容易实施)。与肌无力危象相关的呼吸功能不全并不罕见地伴有口咽肌无力。同样重要的是要认识到肌无力危象可能是MG的第一表现。
糖皮质激素的作用尚不清楚，因为大多数研究尚未严格执行(Hoffmann、Kohler、Ziegler和Meisel，)。对于轻度加重(如上睑下垂和复视)，抗胆碱酯酶抑制剂吡啶司的剂量可在开始或不开始或增加糖皮质激素剂量以及减轻任何加重原因的情况下增加(Bird，)。对于中度加重，每天2克的甲基强的松龙脉冲静脉注射1-2天，然后每天30毫克的强的松可能有效(Bird，;Lindberg，Andersen和Leffert，)。对于重症恶化，如肌无力危象，通常不建议仅静脉注射甲基强的松龙，因为在50%的患者中，从开始糖皮质激素后的5至10天开始，持续5至6天的虚弱和肌无力症状的潜在风险恶化(BirdLevine，)。然而，如果开始了快速但短期的治疗，如血浆置换或IVIG，则建议使用口服糖皮质激素-强的松60至80毫克/天，以影响更持久的受益期，在2至3周内起效，并在约6个月内达到峰值(BirdLevine，年)。
5.11条。脊髓损伤
对于外伤性脊髓损伤(SCI)，在外伤后15分钟和8小时内静脉注射甲基强的松龙30mg/kg，然后每小时输注5.4mg/kg，再输注23小时，发现与安慰剂相比，运动恢复有轻微改善;如果再输注24小时，则可以看到额外改善输注时间(总计约48小时)，虽然有更严重的脓毒症和肺炎(Bracken，等，;Bracken，等，;Bracken，等，)。
然而，随后的分析降低了在急性脊髓损伤中使用高剂量糖皮质激素的最初热情(Hurlbert等人，年)。事实上，美国神经外科医生协会和神经外科医生大会表示，急性SCI不推荐使用糖皮质激素(Hurlbert等人，年)。临床医生必须估计在SCI中使用糖皮质激素的风险和益处，但如果存在不受控制或严重感染、严重的胃肠道出血，或者确实存在合并创伤性脑损伤(TBI)-如果有依据证明糖皮质激素会加重TBI-则不该使用糖皮质激素(Martino等人，)。
6、不推荐使用糖皮质激素可能是有害的
6.1格林-巴利综合征
格林-巴利综合征(格林-巴利综合征)是一种外周神经系统自身免疫性疾病，其特征是急性脱髓鞘性多发性神经病，可能有暴发性病程，导致急性上升神经肌肉无力、高碳性呼吸衰竭、自主神经功能紊乱和不太明显的感觉丧失。治疗包括支持性护理(呼吸支持、对危及生命的心律失常的监测)和IVIG或血浆置换。Cochrane最近的一项评估得出结论，糖皮质激素不会显著加快格林-巴利综合征的恢复或影响长期结果(Hughes、Brassington、Gunn和vanDoorn，年)。作者推测，糖皮质激素对骨骼肌的负面影响可能抵消了任何潜在和有益的抗炎作用(Hughes等人，)。但也有证据表明，糖皮质激素实际上可能会延迟格林-巴利综合征的恢复，因此不推荐(Hughes等人，年;Y.Z.Wang等人，年)
6.2无下丘脑或垂体受累的外伤性脑损伤和脑出血
Meta分析显示外伤性脑损伤患者应用糖皮质激素的损害(Martino等人，)。然而，如果外伤性脑损伤受试者对下丘脑或垂体有损伤，可以进行正式评估，暗示CRHACTH皮质醇轴可能受损，建议使用糖皮质激素的应激剂量对外伤性脑损伤患者进行经验性治疗(Fan、Skippen、Sargent、Cochrane和Chanoine，年)。同样，糖皮质激素在脑出血的副作用方面也没有帮助，甚至可能有害(Beez，Steiger，Etminan，;Feigin，etal.，6;Poungvarin，etal.，)。
7、糖皮质激素急性不良反应
7.1高血糖
作为应激反应的一部分，皮质醇增加糖异生和糖原分解，导致“应激性高血糖”。应激性高血糖被认为是一种进化适应反应，可提高应激时的存活率(P.E.MarikBellomo，)。尽管危重病人最初热衷于“严格血糖控制”(vandenBerghe等人，1年)，但这种尝试已被明确证明没有任何有益的效果，而且确实可能有害(Finfer等人，9年;P.E.Marik，b;P.E.MarikPreiser，年)。外源性糖皮质激素可预测危重病人应激性高血糖的程度增加。然而，没有证据表明短期使用糖皮质激素会加剧这种“并发症”与任何不良后果相关(P.E.MarikBellomo，)。然而，对于严重高血糖患者，建议进行滴定胰岛素输注和密切监测血糖水平(P.E.Marik，a)。
7.2重症多发性神经病和坏死性肌病
危重病多发性神经病在危重病人中并不少见，尤其是那些ICU住院时间较长的病人。在ARDSNet-LaSRS研究中，接受糖皮质激素治疗的患者持续性ARDS、肌病或神经病变的糖皮质激素使用率显著增加(6年)。然而，在aprocchs试验中，用肌肉残疾评定量表评估肌肉无力，接受糖皮质激素的患者的肌肉无力风险没有增加。同样，在HYPRESS研究中，糖皮质激素组的肌肉无力风险没有显著增加(Keh等人，年)。
在接受糖皮质激素的患者中，坏死性肌病的风险可能增加。首先在哮喘患者中发现，同时使用糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂与严重危及生命的坏死性肌病有关，也被称为“急性四肢肌病”和“粗纤维肌病”(Gooch，Suchta，Balbierz，Petajan和Clemmer，)。尽管进行了严格的神经肌肉监测(P.E.Marik，)，但仍有报道称出现了这种并发症。虽然这种并发症似乎受到短期(48小时)神经肌肉阻滞的限制，但强烈建议尽量避免这种结合;如果使用，应尽快停止使用神经肌肉阻滞剂，并每日监测肌酐磷酸激酶水平，以提醒临床医生早期肌肉坏死(Papazian等人，年)。
7.3继发感染
长期使用糖皮质激素(14天)，尤其是每日剂量40毫克的甲基强的松龙，长期以来被认为会损害适应性免疫，增加机会性感染的发生率。然而，短期使用(不超过14天)每天少于80毫克的甲基强的松龙或等效物，通常与感染风险增加无关。事实上，通过增强巨噬细胞功能和固有免疫系统，同时减弱抗炎反应，短期糖皮质激素可能降低感染风险(Keh等人，3);另见上文第2节，比较糖皮质激素的免疫抑制和免疫增强作用。Roquilly及其同事(Roquilly等人，年)随机分配了名多发性创伤患者接受氢化可的松(连续5天每天毫克)或安慰剂的持续输注。在意向治疗分析中，35%使用氢化可的松治疗的患者和51%使用安慰剂治疗的患者发生肺炎(p=0.)。
7.4伤口愈合
糖尿病和免疫抑制药物的使用通常被认为是延迟手术伤口愈合的危险因素。然而，与这种普遍的看法相反，目前缺乏短期糖皮质激素干扰伤口愈合的数据。Wang及其同事(A.S.Wang、Armstrong和Armstrong，年)回顾了围手术期使用糖皮质激素与伤口愈合之间关系的文献，发现小于10天的高剂量糖皮质激素给药不会对伤口愈合产生不利影响。在检查围手术期一次性使用地塞米松预防术后恶心呕吐时，Cochrane荟萃分析发现伤口感染没有增加(Polderman等人，年)。但由于置信区间较大，糖皮质激素对伤口愈合的影响尚不确定，尽管OR仅为0.99(CI0.28-3.43)(Polderman等人，年)。在多名因颌骨骨坏死接受手术的患者中，风湿病和其他各种情况下使用糖皮质激素与难治性手术伤口愈合相关，尽管糖皮质激素的剂量和持续时间未被揭示(Kim，Song，Jee，)。与糖皮质激素对伤口愈合的潜在有害影响相反，一项新的研究表明，地塞米松脂质体包装优先进入巨噬细胞，而不是成纤维细胞和角质形成细胞，并诱导一种已知的促进伤口愈合的巨噬细胞表型(Gauthier等，)。
7.5骨质疏松与髋关节缺血性坏死
慢性糖皮质激素治疗与明显的骨丢失风险相关，这在使用的最初几个月最为明显。此外，糖皮质激素法增加骨折风险，即使剂量低至2.5至7.5毫克强的松每天。但是骨丢失和骨折很少是短期使用糖皮质激素的问题。
众所周知，长期高剂量糖皮质激素使用与骨坏死(缺血性骨坏死)有关(Mankin，)。然而，还应认识到，低剂量、短期使用糖皮质激素与骨坏死发生率低但统计学上显著增加相关(Dilisio，)。
7.6消化道出血与预防性酸的作用
在对35个随机对照试验的荟萃分析中，评估了糖皮质激素在广泛危重患者中的临床疗效，与安慰剂相比，糖皮质激素治疗的患者显著胃肠道出血率较低(2%)，无显著性差异(P.E.Marik，Patel，Varon，)。这一荟萃分析的结果表明，在危重患者中，糖皮质激素不增加应激性溃疡显著出血的风险，并且不需要常规的应激性溃疡前轴的处方。然而，烧伤患者接受糖皮质激素治疗的亚组可从应激性溃疡预防中获益。
7.7糖皮质激素的调查和使用的未来方向
ARDS和脓毒症的综合征在临床上具有明显的异质性，事实上可能包括许多不同的亚型，这些亚型对糖皮质激素治疗有不同的反应。将这些综合征分型为更具体的基因型和/或表型，可以使治疗更具针对性和个性化，提高对治疗的反应。利用VANISH研究的数据，Antcliffe等报告了根据患者的转录组特征对糖皮质激素的不同反应(Antcliffe等人，)。同样，Wong和他的同事根据反映适应性免疫和糖皮质激素受体信号的个基因特征，将感染性休克的儿童患者分为两种类型(Wong，)。在这项研究中，接受糖皮质激素的B型内毒素患者与复杂病程风险降低10倍以上独立相关。Bentzer等人(Bentzer、Fjell、Walley、Boyd和Russell，年)使用细胞因子谱来确定感染性休克患者是糖皮质激素应答者。这些研究者报告说，IL-3、IL-6和CCL4浓度高于临界值的患者使用糖皮质激素的生存率OR达19(95%可信区间：3.5-，p=0.02)。此外，一些基因的遗传多态性可能影响对糖皮质激素的反应
糖皮质激素受体各亚型的相对表达可能影响糖皮质激素处理的反应。糖皮质激素受体α显性阴性亚型表达增加的患者可能对糖皮质激素的作用更具抵抗力。糖皮质激素的基因组和非基因组效应不同，很可能它们对糖皮质激素受体的不同亚型具有不同的结合能力。这一范例表明，糖皮质激素的作用可能因患者的疾病状态和表型而异。由于患者的特征和疾病状态，以及糖皮质激素给药的配方、剂量、持续时间和时机都可能影响治疗的临床反应，未来的疗效研究应开始将这些变量纳入研究设计中。
除了标准死亡率数据以及其他指标，如重症监护病房和住院时间以及机械通气时间，未来试验中可能评估的其他结果还包括糖皮质激素对短期和长期生活质量、功能恢复的影响，以及医疗保健成本，以及更明确地定义脓毒症中的剂量与逐渐减量和添加氟氢可的松是否有影响结果(Lamontagne等人，)。
有人建议，进一步的分析现有的数据，以确定哪些患者子集更有可能在有争议的区域如脓毒症中对糖皮质激素作出反应，可在未来的研究中纳入纳入组分(Lamontagne等人，)。一种可能比标准meta分析更强大的方法是个体患者数据meta分析，它利用多个研究的不同研究的实际患者数据，而不是从已发表的论文中挑选;虽然这种方法是一项艰巨的任务，需要个别研究者的合作来共享他们的数据，但它被认为是一种更准确的荟萃分析形式，并已通过四项随机ARDS研究进行(Meduri等人，年)。
与其他药物联合使用也有可能提高糖皮质激素的风险收益比。实验数据表明，糖皮质激素与维生素C结合具有协同效应。使用肺内皮模型，证明糖皮质激素与维生素C结合保护细胞免受脂多糖诱导的死亡，而单独使用任何一种药物都没有保护作用(Azari等人，;Barabutis、Khangoora、Marik和Catravas，年)。类似地，在小鼠肾脏缺血再灌注模型中，糖皮质激素和维生素C的结合保留了肾脏的超微结构，而单独使用每种药物都不能产生这种效果(Azari等人，年;Barabutis等人，年)。糖皮质激素和维生素C具有相似和重叠的生物学特性，包括广泛的抗炎特性、免疫增强效应、内皮屏障的保存、线粒体功能的保存和血管加压素敏感性的增强。这些药物可能协同恢复失调的免疫系统，表现为败血症、ARDS和其他炎症状态。这种协同作用可能有多种分子机制。糖皮质激素受体的氧化可能与脓毒症发生，这可能危及糖皮质激素结合糖皮质激素受体和随后的结合到DNA反式元件上的糖皮质激素-糖皮质激素受体，降低糖皮质激素的功效。维生素C已经被证明可以逆转这些变化并恢复糖皮质激素功能(Okamoto，Tanaka，Makino，Makino，)。糖皮质激素增加SVCT2转运体的表达，SVCT2转运体是维生素C在细胞内运输所必需的一种蛋白质(Fujita，Hirano，Itoh，Nakanishi和Tanaka，1)。促炎性细胞因子已被证实能降低这种转运体的表达。未来的研究需要探索这些药物协同作用的其他机制。此外，未来的糖皮质激素临床试验可能受益于包括维生素C的药物协助，维生素C是一种廉价且非常安全的生物制剂。
9、总结
在某些危重病中，对糖皮质激素的临床反应可能是戏剧性的和挽救生命的。然而，在一些常见的危及生命的情况下，如ARDS、感染性休克和严重CAP，其使用仍然存在争议。有三种因素，服用糖皮质激素的时间、剂量和持续时间以及疾病的表型和严重程度可能是决定是否对糖皮质激素是否有益反应的重要因素。此外，使用糖皮质激素的配方以及受试者中激动剂与抑制性糖皮质激素受体亚型的相对表达可能在确定使用糖皮质激素是否有益或有害方面发挥重要作用。今后的糖皮质激素试验研究应包括患者基因型和/或表型的鉴定、疾病表型、糖皮质激素的剂量/持续时间/配方，以及任何辅助治疗，如维生素C和氟氢化可的松，以及它们如何与对糖皮质激素治疗的反应相关，以最终改善危重患者使用糖皮质激素的先验风险效益预测。然而，在进行此类研究或开发生物标记物以预测哪些患者对糖皮质激素有良好反应之前，对于患有严重ARDS、血管加压素依赖性脓毒性休克、非流感、严重社区获得性肺炎、严重酒精性肝炎的患者，至少应个体化考虑相对低剂量糖皮质激素。
浙大杭州市一重症